歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家制藥裝備的自動(dòng)化程度及在線監(jiān)控水平主要體現(xiàn)在制藥生產(chǎn)線的模塊化設(shè)計(jì)、具有完備的在線監(jiān)控與控制功能。在線監(jiān)控與控制功能主要指設(shè)備具有分析、處理系統(tǒng)，這是設(shè)備連線、聯(lián)動(dòng)操作和控制的前提。先進(jìn)的制藥裝備應(yīng)具有隨機(jī)控制、實(shí)時(shí)分析、數(shù)據(jù)顯示、記憶打印、程序控制、自動(dòng)報(bào)警、遠(yuǎn)程控制等功能；其中，隨機(jī)控制和實(shí)時(shí)分析體現(xiàn)了在線監(jiān)控技術(shù)的水平，在線質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)正是我國(guó)中藥制劑工程及不銹鋼提取濃縮設(shè)備制藥裝備行業(yè)亟須提高和發(fā)展的重要方向。
一、PAT技術(shù)
制藥生產(chǎn)過程中每一項(xiàng)單元操作工藝參數(shù)的變化都會(huì)影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。國(guó)內(nèi)中藥制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)缺乏有效的過程檢測(cè)手段，大多只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定過程是否完成。如混合、干燥、提取、分離純化等都未能實(shí)現(xiàn)在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，成為藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的盲點(diǎn)。隨著cGMP的深入實(shí)施、科技技術(shù)水平的發(fā)展，在線監(jiān)測(cè)技術(shù)將在制藥生產(chǎn)過程中占有重要地位。
在線質(zhì)量監(jiān)控技術(shù)可近似地定義為PAT(ProcessAnalyticalTechnology)過程分析技術(shù)。PAT過程分析技術(shù)在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的研究較多，在制藥行業(yè)中的應(yīng)用也越來越廣泛。美國(guó)食品及藥品管理局積極推動(dòng)該技術(shù)在制藥生產(chǎn)過程及工藝上的實(shí)施，以確保藥物質(zhì)量。FDA定義PAT為一個(gè)體系，通過對(duì)醫(yī)藥原料及加工過程中關(guān)鍵質(zhì)量品質(zhì)及性能特征來設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)過程，以確保產(chǎn)品最終質(zhì)量，從而提高對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制。
過程分析技術(shù)是由經(jīng)典分析化學(xué)、化學(xué)工程、機(jī)電工程、工藝過程、自動(dòng)化控制及計(jì)算機(jī)等學(xué)科領(lǐng)域相互滲透交叉組成。過程分析技術(shù)包括多元數(shù)據(jù)獲取和分析、過程分析儀(或過程分析化學(xué))和過程探測(cè)儀、終點(diǎn)監(jiān)測(cè)和控制、改進(jìn)和知識(shí)存儲(chǔ)管理4個(gè)部分。該過程
的實(shí)施需要將生產(chǎn)工程師、過程化學(xué)家、分析化學(xué)家、儀器技術(shù)人員、電子計(jì)算機(jī)技術(shù)人員及軟件工程師組織起來，分工合作有步驟對(duì)過程質(zhì)量測(cè)量控制系統(tǒng)提出具體要求，設(shè)計(jì)、建立系統(tǒng)，安裝、調(diào)試、驗(yàn)證整個(gè)系統(tǒng)；最后再與生產(chǎn)過程聯(lián)結(jié)起來進(jìn)行試運(yùn)轉(zhuǎn)和正式運(yùn)轉(zhuǎn)。
PAT技術(shù)中除了包含對(duì)工藝參數(shù)(溫度、壓力、轉(zhuǎn)速、液位等)的在線監(jiān)測(cè)外，主要還包括對(duì)藥品質(zhì)量的監(jiān)測(cè)。在藥品質(zhì)量監(jiān)測(cè)中，所采用的分析方法有氣相色譜(GC)、質(zhì)譜(MS)、核磁CNMR)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)、近紅外(NIR)、紫外一可見(UV-Vis)、拉曼(Raman)和射線熒光等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)達(dá)國(guó)家已將PAT應(yīng)用于化學(xué)反應(yīng)過程組分的在線監(jiān)控、生物發(fā)酵過程參數(shù)控制、提取純化有效成分的在線監(jiān)測(cè)、固體制劑生產(chǎn)中的藥品混合的均勻性、干燥過程中水分的在線測(cè)試、制粒過程的控制及水分含量及終點(diǎn)在線監(jiān)控、壓片過程中片劑的內(nèi)含物及片重控制包衣厚度的在線監(jiān)測(cè)及包裝的過程監(jiān)測(cè)的各個(gè)環(huán)節(jié)。其中，近紅外光譜在線分析技術(shù)，因其儀器較簡(jiǎn)單，分析速度快，非破壞性和樣品制備量小，適合各類樣品液體、粘稠體、涂層、粉末和固體分析，多組分多通道同時(shí)測(cè)定等，已廣泛應(yīng)用于制藥生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。田耀華四曾介紹制藥裝備中在線監(jiān)控的實(shí)例儀器裝置。但PAT在線監(jiān)測(cè)技術(shù)在我國(guó)才剛剛起步，這方面的研究也才開始，隨著制藥企業(yè)及濃縮提取設(shè)備制藥裝備企業(yè)對(duì)cGMP的深入理解，PAT在線監(jiān)控技術(shù)在制藥工業(yè)及制藥裝備行業(yè)中將有廣闊的應(yīng)用前景。
PAT過程分析技術(shù)是多學(xué)科交叉、滲透和融合的結(jié)果，各種新興技術(shù)正逐漸在過程分析中得到推廣應(yīng)用。國(guó)外已成立了多個(gè)過程分析技術(shù)研究中心，如美國(guó)田納西州大學(xué)的測(cè)量與控制工程中心MCEC(Measurement&ControlEngineeringCenter)專門從事與控制、過程分析相關(guān)的技術(shù)研究，并將研究成果迅速應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中。我國(guó)在這一領(lǐng)域盡管有一定的技術(shù)基礎(chǔ)，但研究單位較少且較為分散，人才培養(yǎng)也相對(duì)滯后，需要引起國(guó)家相關(guān)部門的足夠重視，在借鑒國(guó)外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的基礎(chǔ)上，形成我國(guó)自有的組織和技術(shù)體系，為實(shí)現(xiàn)我們中藥制劑工程現(xiàn)代化提供技術(shù)支持。
二、PAT技術(shù)中的熱點(diǎn)—近紅外(NIR)光譜分析技術(shù)
近紅外光譜在線分析技術(shù)在制藥工程中的應(yīng)用研究成為熱點(diǎn)，以下對(duì)其做簡(jiǎn)單介紹。在線近紅外光譜分析技術(shù)由硬件、分析軟件和分析模型3部分組成。
1、硬件
近紅外光譜在線分析技術(shù)的硬件組成主要有光譜儀、取樣系統(tǒng)、測(cè)樣裝置、樣品預(yù)處理系統(tǒng)等部分。在實(shí)際應(yīng)用中，還應(yīng)有防爆系統(tǒng)、界外樣品抓樣系統(tǒng)等。其中：(1)光譜儀是整個(gè)在線分析系統(tǒng)的心臟。通常按需要綜合評(píng)價(jià)儀器的各種性能，以穩(wěn)定性、波長(zhǎng)范圍、分辨率、采集時(shí)間、信噪比等指標(biāo)來選擇儀器。(2)用于液體分析時(shí)，采用泵抽采樣、壓差引樣或定位直接取樣測(cè)量；用于固體樣品分析時(shí)，采用漫反射定位直接測(cè)量。(3)固體樣品分析時(shí)，一般無需預(yù)處理工作。但分析液體樣品時(shí)，預(yù)處理則相當(dāng)重要，需控制樣品的溫度、壓力和流速，并脫除樣品中的氣泡、水分和機(jī)械雜質(zhì)等影響測(cè)量的有害成分。(4)對(duì)于不透明液體或固體常采用漫反射探頭，探頭可以與樣品保持一定距離，實(shí)現(xiàn)非接觸測(cè)量。對(duì)透明液體則常用流通池或插入式光纖探頭。此外，上述各項(xiàng)硬件常安裝在一個(gè)分析小屋中，并為其提供水電氣等。
2、分析軟件
在線近紅外光譜分析系統(tǒng)的軟件需具有光譜實(shí)時(shí)采集、化學(xué)計(jì)量學(xué)光譜分析定量定性模型的建立、待測(cè)樣品類型及模型界外樣品的判斷、樣品性質(zhì)或組成的定量計(jì)算等功能。此外，還應(yīng)包括數(shù)據(jù)與信息顯示功能、數(shù)據(jù)管理功能、通訊功能、故障診斷與安全功能、監(jiān)控功能、網(wǎng)絡(luò)化功能。
3、分析模型
分析模型在近紅外光譜分析中處于核心地位。對(duì)一般情況，可通過一段時(shí)期內(nèi)現(xiàn)場(chǎng)收集有代表性樣品，使用模型建立模擬系統(tǒng)建立一個(gè)初始模型，然后依據(jù)在線檢測(cè)來逐漸擴(kuò)充模型。
近紅外技術(shù)是依據(jù)某一化學(xué)成分對(duì)近紅外區(qū)光譜的吸收特性而進(jìn)行定量測(cè)定，所以應(yīng)用近紅外光譜進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)關(guān)鍵就是建立一種定量的函數(shù)關(guān)系。依靠這種關(guān)系，就能從未知樣品的光譜中求出樣品的成分和含量。
近紅外光譜分析基本流程包括：(1)收集具有代表性的樣品(其組成及其變化范圍接近于待測(cè)樣品)，然后采集樣品的光譜。一般而言，對(duì)于一個(gè)單組分系統(tǒng)，校正集至少由20個(gè)樣品組成。(2)利用標(biāo)準(zhǔn)方法(參考方法)對(duì)樣品性質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。參考方法測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性直接影響校正模型的可靠性。(3)光譜信號(hào)經(jīng)過預(yù)處理后，通過數(shù)學(xué)方法將這些光譜數(shù)據(jù)和檢測(cè)的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，建立定性或定量校正模型。(4)未知樣品分析。掃描待測(cè)樣品的近紅外光譜，輸入到所建立的校正模型，即可計(jì)算出其性質(zhì)。
在上述幾個(gè)步驟中，校正集樣品的收集和標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定的工作直接關(guān)系到校正模型的準(zhǔn)確性和推廣性。校正模型的建立是近紅外分析技術(shù)的核心。分析模型的準(zhǔn)確性、通用性和穩(wěn)定性決定了近紅外光譜技術(shù)的應(yīng)用效果。分析模型的可靠性在很大程度上取決于儀器的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。因此，國(guó)際各大生產(chǎn)廠商一直在追求儀器的高信噪比、高穩(wěn)定性以及儀器間的高一致性。
三、PAT技術(shù)和制藥裝備自動(dòng)化的關(guān)系
PAT技術(shù)被定義為一種可以通過測(cè)定關(guān)鍵性的過程參數(shù)和質(zhì)量指標(biāo)來設(shè)計(jì)、分析、控制藥品生產(chǎn)過程的機(jī)理和手段。通過在藥品生產(chǎn)過程中使用PAT技術(shù)，提高對(duì)生產(chǎn)過程、關(guān)鍵參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制，使產(chǎn)品質(zhì)量變得精確和可靠，增加產(chǎn)品最終質(zhì)量保障，從而達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是化驗(yàn)出來的目的。
傳統(tǒng)觀念的制藥廠生產(chǎn)過程一般通過控制批生產(chǎn)過程以及最終的產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果，來達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。而現(xiàn)在的PAT質(zhì)量管理理念是：最終產(chǎn)品的質(zhì)量保證是通過工藝分析方法、設(shè)備驗(yàn)證及過程參數(shù)自動(dòng)控制，通過執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、工藝規(guī)程，每批生產(chǎn)過程中及時(shí)取樣分析，反饋分析數(shù)據(jù)，調(diào)整控制過程參數(shù)，來保證藥品質(zhì)量。
中藥醫(yī)藥多功能提取濃縮罐生產(chǎn)過程在線檢測(cè)技術(shù)包括工藝參數(shù)檢測(cè)系統(tǒng)及質(zhì)量參數(shù)在線檢測(cè)系統(tǒng)等。工藝參數(shù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可通過傳感器、控制閥、計(jì)算機(jī)或PLC控制器等儀器手段直接測(cè)量(如溫度、壓力、PH值、液位、轉(zhuǎn)速、沖擊壓力等)；對(duì)不能直接在線測(cè)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)和質(zhì)量參數(shù)(如水分含量、密度、粘度、粒徑、硬度、內(nèi)容物含量、藥品包衣厚度、液體制劑有效成分含量等)，可采用軟測(cè)量技術(shù)。軟測(cè)量主要依據(jù)生產(chǎn)過程中易檢測(cè)的有關(guān)過程變量與難檢測(cè)的工藝變量之間的關(guān)聯(lián)，通過相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，來推算過程中目前用儀表較難檢測(cè)的變量。當(dāng)在線檢測(cè)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)反饋到計(jì)算機(jī)時(shí)，計(jì)算機(jī)就能根據(jù)實(shí)時(shí)監(jiān)控模型分析這些數(shù)據(jù)，并發(fā)出控制指令，從而達(dá)到對(duì)過程工藝參數(shù)及質(zhì)量參數(shù)的在線監(jiān)測(cè)及控制。
生產(chǎn)過程的在線監(jiān)測(cè)是制劑工程自動(dòng)化控制系統(tǒng)的主要內(nèi)容。制劑工程自動(dòng)控制系統(tǒng)包括硬件和軟件兩大部分。硬件由控制計(jì)算機(jī)、各種自動(dòng)閥門和切換器、自動(dòng)傳感裝置、自動(dòng)檢測(cè)分析裝置、自動(dòng)輸送裝置等組成。軟件則包括計(jì)算機(jī)信息集成軟件平臺(tái)、質(zhì)量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法、過程控制模型建立、集散控制系統(tǒng)等。制劑工程自動(dòng)控制系統(tǒng)就是對(duì)制劑生產(chǎn)過程中的溫度、流量、壓力、液位、重量、濃度含量、厚度、時(shí)間等工藝參數(shù)和質(zhì)量參數(shù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)采集、分析、顯示、報(bào)警和控制等，以實(shí)現(xiàn)各工藝操作的系統(tǒng)。
在實(shí)際生產(chǎn)中，達(dá)到這樣的要求，成本很高。盡管如此，隨著中藥產(chǎn)品逐漸邁出國(guó)門，國(guó)內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)過程離線檢測(cè)分析方法難以適應(yīng)生產(chǎn)的實(shí)時(shí)監(jiān)控要求，也難以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制和系統(tǒng)集成優(yōu)化，研究開發(fā)在線檢測(cè)控制技術(shù)、質(zhì)量分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理和質(zhì)量統(tǒng)計(jì)過程控制技術(shù)、開發(fā)自動(dòng)在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)軟件包，是醫(yī)藥生產(chǎn)過程研究發(fā)展的當(dāng)務(wù)之急。
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