手性藥物及其不對稱催化合成的研究進展

導讀：手性是自然界的普遍特征。作為生命活動重要基礎的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等幾乎全是手性的。當今世界常用的化學藥物中手性藥物占據(jù)了超過60%的比例，它們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間嚴格手性匹配與分子識別實現(xiàn)的。近年來,世界手性藥物的銷售總額也在不斷增加，據(jù)資料統(tǒng)計,1995年為425億美元，1997年為 900億美元，2000年已超過1200億美元[1]，2010年可望超過2500億美元。由于市場巨大，已經(jīng)引起了學術界和工業(yè)界的極大重視，并在國際上興起手性技術的熱潮。

1.手性藥物及其藥理活性

在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如自然界存在的糖為D-構型，氨基酸為L-構型，蛋白質(zhì)和DNA的螺旋構象又都是右旋的。所以，當手性藥物、農(nóng)藥等化合物作用于這個不對稱的生物界時，由于它們的分子的立體結構在生物體內(nèi)引起不同的分子識別造成 “手性識別” 現(xiàn)象，兩個異構體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性往往存在顯著的差異，具體可能存在以下幾種情況

1. 1 一個對映體具有顯著的活性，另一對映體活性很低或無此活性 例如普萘洛爾(propranolol)的(-阻滯作用中，S-普萘洛爾的活性是其R-普萘洛爾的100倍以上。

1. 2 對映體之間有相同或相近的某一活性 例如噻嗎洛爾(timolol)兩個對映體都具有降低眼壓治療青光眼的作用，其中S-噻嗎洛爾為(-阻滯劑，用它制備滴眼液治療青光眼時，曾引起支氣管收縮，使有支氣管哮喘史的患者致死，所以僅R-噻嗎洛爾治療青光眼是安全的。因此從全面平衡仍宜選用單一對映體。

1. 3 對映體活性相同，但程度有差異 例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉鎮(zhèn)痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用較R型強。

1. 4 對映體具有不同性質(zhì)的藥理活性 例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛藥，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是鎮(zhèn)咳藥。

1. 5 一個對映體具有療效，另一對映體產(chǎn)生副作用或毒性 -個典型的例子是20世紀50年代末期發(fā)生在歐洲的“反應停”事件，孕婦因服用沙利度胺(俗稱“反應停”)而導致海豹畸形兒的慘劇。后來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺包含兩種不同構型的光學異構體，(R)-對映體具有鎮(zhèn)靜作用，而(S)-對映體具有強致畸作用。

以前由于對此缺少認識，人類曾經(jīng)有過慘痛的教訓。因此，如何合成手性分子的單一光學異構體就成了化學研究領域的熱門話題，同時也是化學家面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來各大制藥公司正在研發(fā)的和已上市的藥物中，以單一對映異構體上市或研究的藥物分別占到相當大比例。由于手性藥物市場前景看好，巴斯夫、陶氏化學、羅地亞等國際知名企業(yè)均成立了各自的手性中間體開發(fā)機構。但是我國手性藥物工業(yè)與世界發(fā)展水平尚有較大差距。

2.手性藥物的合成

長期以來，人們只能從動植物體內(nèi)提取或天然化合物的轉化來制取手性化合物[3];一般的化學合成在得到外消旋混合物后需經(jīng)繁瑣的拆分后才能得到單一的手性化合物，并消耗等當量的手性拆分劑;而不對稱催化合成僅需少量的手性催化劑，就可合成出大量的手性藥物，且污染小，是符合環(huán)保要求的綠色合成，從而引起了人們的關注[4]，成為有機化學研究領域中的前沿和熱點。

多種手性配體及催化劑的設計合成使不對稱有機合成蓬勃發(fā)展，其中一些不對稱催化反應已經(jīng)實現(xiàn)了手性藥物及其重要手性中間體的工業(yè)化生產(chǎn)[5]。以下綜述了幾種典型的不對稱催化反應在手性藥物合成中的研究進展。

2. 1 不對稱催化氫化 早在20世紀30年代，就有報道把金屬負載在蠶絲上，然后催化氫化合成了具有一定光學活性的產(chǎn)物，但此后相當一段時間內(nèi)沒有取得任何進展。直到1968年，美國孟山都公司的W.S.Knowles應用手性膦配體與金屬銠形成的絡合物為催化劑，在世界上第一個發(fā)明了不對稱催化氫化反應，開創(chuàng)了均相不對稱催化合成手性分子的先河。以這一反應為基礎，20世紀70年代初Knowles就在孟山都公司利用不對稱氫化方法實現(xiàn)了工業(yè)合成治療帕金森病的L-多巴[6]這一手性藥物。這不僅僅成為了世界上第一例手性合成工業(yè)化的例子，而且更重要的是成為了不對稱催化合成手性分子的一面旗幟，極大地促進了這個研究領域的發(fā)展。

此后，日本的Noyori[7]對其工作進行了創(chuàng)造性的發(fā)展。發(fā)明了以手性雙膦BINAP為代表的配體分子，通過與合適的金屬配位形成了一系列新穎高效的手性催化劑，用于不對稱催化氫化反應，得到了高達100%的立體選擇性，以及反應物與催化劑比高達幾十萬的活性，實現(xiàn)了不對稱催化合成的高效性和實用性，將不對稱催化氫化反應提高到一個很高的程度。

隨著不對稱催化加氫技術的發(fā)展，利用新的合成手段進一步開發(fā)具有C2軸對稱的剛性結構的多種高效磷配體;建立多樣性的手性催化劑庫以滿足不同手性化合物的合成需要;綠色合成路線;手性催化加氫技術的工程應用研究(主要包括加氫工藝條件、加氫反應器的設計等)已成為人們研究的重點

2. 2 羰基的不對稱催化還原 高效率的催化劑的獲得激發(fā)了人們的研究熱情,更多的還原型催化劑研究出來,研究拓寬到了還原氫化羰基不飽和鍵得到手性醇等眾多領域。兩個重要的手性催化劑是手性惡唑硼烷和 Ru(BINAP)[9]。1987年Corey小組報道了手性惡唑硼烷的不對稱硼烷還原反應(CBS方法)，e.e.≥95% (Scheme 1);同年Noyori[10]報道了用Ru(BINAP)手性催化劑對酮類化合物的不對稱催化還原，發(fā)現(xiàn)在含鹵配體的存在下，用Ru(BINAP)催化氫化(-酮酯能得到產(chǎn)物e.e.≥99% 羥基酯的好結果。美國Merck公司利用此法用手性硼烷對酮進行不對稱還原，制得手性醇，然后進一步反應得到水溶性的碳酸酐酶阻滯劑MK-0417，它可降低眼球內(nèi)壓力，用于治療青光眼疾病

2. 3 不對稱催化氧化 在不對稱催化還原反應取得迅速發(fā)展的同時，美國科學家Sharpless從另一個側面發(fā)展了不對稱催化反應。早在1980年Sharpless [11]報道了用手性鈦酸酯及過氧叔丁醇對烯丙基醇進行氧化，后在分子篩的存在下，利用四異丙基鈦酸酯和酒石酸二乙酯(5～10 mol %)形成的絡合物為催化劑對烯丙基醇進行氧化，實現(xiàn)了烯烴的不對稱環(huán)氧化反應[12]，并在此后的將近10年的時間里，從實驗和理論兩方面對這一反應進行了改進和完善，使之成為不對稱合成研究領域的又一個里程碑(Scheme 3)。

此后，Sharpless又把不對稱氧化反應拓展到不對稱雙羥基化反應,這一反應成功用于抗癌藥物紫杉醇(Taxo1)側鏈的不對稱合成[13](Scheme 4)。近年來，Sharpless還發(fā)現(xiàn)了不對稱催化氧化反應中的手性放大及非線性效應等新概念，在理論和實際上都具有重要意義。

由于Sharpless催化體系對無官能團的烯烴的烯烴和其它取代烯烴效果明顯較差，Jacobsen等人在不對稱環(huán)氧化反應方面進行了深入探索，將手性Schiffbase配合物用于非官能團化烯烴的不對稱環(huán)氧化，取得了較好的結果，是具有很好工業(yè)應用前景的催化體系。除此之外，還有手性酮催化體系和負載手性催化體系等，并都各具特色。手性酮催化劑能有效減少重金屬污染;負載型催化劑具有催化劑易于回收、產(chǎn)物易于提純等優(yōu)點

2. 4 不對稱環(huán)丙烷化反應 光學活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。不對稱環(huán)丙烷化反應較多，如不對稱誘導法、過渡金屬-卡賓反應、手性銅催化不對稱環(huán)丙烷化反應等，其中以手性銅催化烯烴和重氮化物的不對稱環(huán)丙烷化較有工業(yè)化前景。工業(yè)上通過手性銅催化不對稱環(huán)丙烷化反應制得單一異構體的菊酸，再與手性(或非手性)的醇反應，來制取各種高活性單一異構體的菊酯農(nóng)藥，符合目前綠色化學所倡導的原子經(jīng)濟性和環(huán)保型的原則。

2. 5 其他不對稱催化反應 四十余年來，不對稱催化反應的研究得到了長足的發(fā)展，不對稱催化羰基化反應及不對稱催化加成反應等也都在藥物合成中有大量應用。應用化學手性催化劑進行不對稱合成的反應類型還很多，如不對稱催化烷基化反應、不對稱催化Heck反應、不對稱Reformatsky反應、雙鍵轉移發(fā)應、手性相轉移催化反應等，但它們應用于工業(yè)化生產(chǎn)藥物的例子并不多，其原因不外乎立體選擇性不能達到要求、試劑昂貴、后處理困難等。近年酶催化不對稱合成亦取得了顯著進步，以各種輔酶NADH模型化合物為手性試劑的不對稱合成取得了豐富的研究成果。

3.展 望

自1968年諾爾斯實現(xiàn)第一例不對稱催化反應以來，這一研究領域已取得了巨大的進展，成千上萬個手性配體分子和手性催化劑已經(jīng)合成和報道，不對稱催化合成已應用到幾乎所有的有機反應類型中，并開始成為工業(yè)上，尤其是制藥工業(yè)合成手性物質(zhì)的重要方法。值得指出的是，目前不對稱催化合成研究依然處在方興未艾的發(fā)展階段，許多與手性相關的科學問題還有待解決。如：手性催化劑大部分只對特定的反應、甚至特定的底物有效，沒有廣泛適用的萬能手性催化劑，而且多數(shù)手性催化劑轉化數(shù)較低，穩(wěn)定性不高，難以回收和重復使用等等。因此，如何設計合成高效、新型的手性催化劑，探討配體和催化劑設計的規(guī)律，解決手性催化劑的選擇性和穩(wěn)定性，以及研究手性催化劑的設計、篩選、負載和回收的新方法是不對稱催化研究領域面臨的新挑戰(zhàn)。近年來，雙金屬催化方法取得了相當大的進展，已經(jīng)證明雙功能或多功能協(xié)同作用的不對稱催化在各種各樣的對映選擇性反應中的高效性，一些關于選擇性或活性的獨特發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了雙金屬催化劑協(xié)同活化底物的潛在優(yōu)勢。另外，由手性科學產(chǎn)生出的不對稱合成方法學，如不對稱放大，手性活化、手性組合化學、手性固載，手性有機小分子催化等概念也將為手性藥物的發(fā)展提供新的研究方向。相信不對稱催化合成將繼續(xù)成為21世紀有機化學研究的熱點，并將進一步拓展到超分子化學和化學生物學的研究中，實現(xiàn)生物催化的人工模擬，并將在高技術領域發(fā)揮重要作用。